Современные теория старения живого организма и концепция гомеостаза » Буквы.Ру Научно-популярный портал<script async custom-element="amp-auto-ads" src="https://cdn.ampproject.org/v0/amp-auto-ads-0.1.js"> </script>

Современные теория старения живого организма и концепция гомеостаза

<

091813 0305 1 Современные теория старения живого организма и концепция гомеостаза В настоящее время существует множество теорий старения, большая часть которых рассматривает собственно механизмы старения — это, прежде всего теория оксидативных повреждений (Harman, 1987; Sohal, Weindruch, 1996) и теломерная теория — (Словников A.M., 1971, Hayflick,1998). Раскрывая глубинные механизмы старения, эти теории, тем не менее, не устанавливают прямых пределов продолжительности жизни (ПЖ), поскольку не определяют, в каком темпе разворачиваются эти механизмы и тем самым насколько быстро протекают процессы старения. Развитию старения во времени посвящена другая часть теорий, — прежде всего теория темпа жизни (ТТЖ — Pearl, 1928, Sohal, 1986; Lints, 1989) .

В качестве концепции, наиболее адекватно отражающей накопленный запас знаний о механизмах старения, в последние годы все чаще выступает теория оксидативных повреждений (Harman, 1987; Fleming et ai, 1992; Sohal, Weindruch, 1996; Orr, 1996; Жижина и Блюхтерова, 1999). Эта теория утверждает, что причиной старения является производство оксидантов, поражающих структуры организма, причем «продолжительность жизни организмов с одинаковым темпом метаболизма должна коррелировать с уровнем их антиоксидантной защиты» (Fleming et ai, 1992). В настоящее время установлена тесная связь между ТТЖ и теорией оксидативных повреждений: «Теория темпа жизни в старении может быть выражена как теория свободных радикалов, основанная на том, что свободные радикалы возникают как нормальный продукт метаболизма» (Parsons, 1996).

Все современные теории старения в той или иной мере связаны с концепцией гомеостаза организма. В генетических исследованиях выявлены глубинные связи между ПЖ и способностями организма (Tatar, 1999). В теоретической геронтологии концепция гомеостаза рассматривается в более широком контексте, чем в ее классическом понимании (Arking, 1991; Holliday, 1995). В физиологии гомеостаз рассматривается как поддержание постоянства химического состава жидкостей тела (Cannon, 1932; Саркисов, 1981; Новосельцев, 1978). Физиологические механизмы гомеостаза обеспечивает для этого доставку кислорода (кровообращение, дыхание) и питательных веществ (пищеварительная система), а также элиминацию продуктов жизнедеятельности (выделительные системы). Для геронтологии же интерес представляет постоянство клеточных структур — соматический гомеостаз, который поддерживается молекулярно-генетическими и клеточными механизмами (Sohal, Weindruch, 1996; Tatar, 1999).

Физиологические механизмы гомеостаза работают в более быстром масштабе времени, чем соматические, что для теоретической геронтологии является кардинально важным фактом. У человека быстрый масштаб времени охватывают диапазон от нескольких секунд до нескольких часов (например, в этом диапазоне включаются последовательные механизмы в системе кровоообращения — Guyton, 1982). Медленный масштаб времени отражает возрастные изменения соматических механизмов гомеостаза (Комфорт, 1967; Фролькис, Мурадян, 1992).

Важным аспектом гомеостатического подхода к старению является концепция естественной смерти как «смерти от старости». «Медицинская модель болезни … полагает, что смерть всегда является результатом развития болезни; если бы не было болезни, не было бы и смерти» (Fries, 1980; Hyflik, 1998). На самом деле с определенного возраста способность организма поддерживать гомеостаз уменьшается, и в какой-то момент даже слабые возмущения делают его восстановление невозможным. «Неизбежным результатом является естественная смерть, наступающая даже без болезни» (Fries, 1980, с. 131). Впрочем, естественная смерть от старости в результате истощения гомеостатических ресурсов становится заметной причиной смерти только в том случае, когда индивидуумы полностью защищены от воздействий среды. Сегодня это справедливо лишь для экспериментальных популяций животных, в частности — насекомых.

На основе современного варианта теории темпа жизни разработана гомеостатическая модель старения, в которой физиологическое старение связывается с накоплением в организме оксидативных повреждений в рамках общебиологических представлений о гомеостазе организма (Новосельцев с соавт., 1997, Novoseltsev et al, 2000)

В жизненный цикл взрослое насекомое входит с гомеостатическими механизмами (их мощность So определяется генотипом) и механизмом антиоксидантной защиты (подверженность организма действию оксидантов также определяется его генотипом, который и задает возрастной паттерн его «оксидативной уязвимости» B.

Жизненные процессы связаны с потреблением кислорода (темп потребления которого описывается временным паттерном Wz). Пропорционально потреблению кислорода в организме производятся оксиданты и накапливаются оксидативные повреждения, что приводит к возрастному снижению величины S. В результате доставка кислорода в организм постепенно падает, а текущий квазистационарный уровень кислорода, обозначаемый символом Х медленно снижается, в некотором возрасте падая до предельно допустимого уровня XD При достижении этого уровня наступает смерть.

Таким образом, старение представляется как возрастное снижение гомеостатических способностей организма, а скорость старения определяется двумя факторами — темпом потребления кислорода (с побочным результатом в виде производства оксидантов) и эффективностью антиоксидантной защиты.

2 ОСНОВНЫЕ СОВРЕМЕННЫЕ ТЕОРИЙ СТАРЕНИЯ ЖИВОГО ОРГАНИЗМА

Все теории старения можно условно разделить на две большие группы: эволюционные теории и теории, основанные на случайных повреждениях клеток. Первые считают, что старение является не необходимым свойством живых организмов, а запрограммированным процессом. Согласно им, старение развилось в результате эволюции из-за некоторых преимуществ, которые оно даёт целой популяции. В отличие от них, теории повреждения предполагают, что старение является результатом природного процесса накопления повреждений со временем, с которыми организм старается бороться, а различия старения у разных организмов является результатом разной эффективности этой борьбы. Сейчас последний подход считается установленным в биологии старения. Тем не менее, некоторые исследователи всё ещё защищают эволюционный подход, а некоторые другие совсем игнорируют деление на эволюционные теории и теории повреждений. Последнее утверждение является частично результатом смены терминологии: в некоторых работах последнего времени термин «эволюционные теории» ссылается не на теории «запрограммированного старения», которые предлагают эволюционное возникновение старения как полезного явления, а на подход, который описывает почему организмы должны стареть в противоположность вопросу о биохимических и физиологических основах старения. Гормонально-генетический подход состоит в том, что в процессе жизни человека, начиная с рождения, идет повышение порога чувствительности гипоталамуса, что в конечном итоге после 40 лет приводит к гормональному дисбалансу и прогрессирующему нарушению всех видов обмена в том числе гиперхолестеринемии.Поэтому лечение болезней старости необходимо начинать с улучшению чувствительности гипоталамуса.

Теория апоптоза (самоубийства клеток). Академик В.П. Скулачев называет свою теорию теорией клеточного апоптоза. Апоптоз (греч. «листопад») – процесс запрограммированной гибели клетки. Как деревья избавляются от частей, чтобы сохранить целое, так и каждая отдельная клетка, пройдя свой жизненный цикл, должна отмереть и ее место должна занять новая. Если клетка заразится вирусом, или в ней произойдет мутация, ведущая к озлокачествлению, или просто истечет срок ее существования, то, чтобы не подвергать опасности весь организм, она должна умереть. В отличие от некроза – насильственной гибели клеток из-за травмы, ожога, отравления, недостатка кислорода в результате закупоривания кровеносных сосудов и т.д., при апоптозе клетка аккуратно саморазбирается на части, и соседние клетки используют ее фрагменты в качестве строительного материала.
Самоликвидации подвергаются и митохондрии – изучив этот процесс, Скулачев назвал его митоптозом. Митоптоз происходит, если в митохондриях образуется слишком много свободных радикалов. Когда количество погибших митохондрий слишком велико, продукты их распада отравляют клетку и приводят к ее апоптозу. Старение, с точки зрения Скулачева, – результат того, что в организме гибнет больше клеток, чем рождается, а отмирающие функциональные клетки заменяются соединительной тканью. Суть его работы – поиск методов противодействия разрушению клеточных структур свободными радикалами. По мнению ученого, старость – это болезнь, которую можно и нужно лечить, программу старения организма можно вывести из строя и тем самым выключить механизм, сокращающий нашу жизнь.

По мнению Скулачева, главная из активных форм кислорода, приводящих к гибели митохондрий и клеток – перекись водорода. В настоящее время под его руководством проходит испытания препарат SKQ, предназначенный для предотвращения признаков старения.

Теория свободных радикалов. Практически одновременно выдвинутая Д.Харманом (1956) и Н.М.Эмануэлем (1958), свободнорадикальная теория объясняет не только механизм старения, но и широкий круг связанных с ним патологических процессов (сердечно-сосудистых заболеваний, ослабления иммунитета, нарушений функции мозга, катаракты, рака и некоторых других). Согласно этой теории, причиной нарушения функционирования клеток являются необходимые для многих биохимических процессов свободные радикалы – активные формы кислорода, синтезируемые главным образом в митохондриях – энергетических фабриках клеток.

Если очень агрессивный, химически активный свободный радикал случайно покидает то место, где он нужен, он может повредить и ДНК, и РНК, и белки, и липиды. Природа предусмотрела механизм защиты от избытка свободных радикалов: кроме супероксиддисмутазы и некоторых других синтезируемых в митохондриях и клетках ферментов, антиоксидантным действием обладают многие вещества, поступающие в организм с пищей – в т.ч. витамины А, С и Е. Регулярное потребление овощей и фруктов и даже несколько чашек чая или кофе в день обеспечат вам достаточную дозу полифенолов, также являющихся хорошими антиоксидантами. К сожалению, избыток антиоксидантов – например, при передозировке биологически активных добавок – не только не полезен, но может даже усилить окислительные процессы в клетках.

Адаптационно-регуляторная теория. Модель старения, разработанная выдающимся украинским физиологом и геронтологом В.В. Фролькисом в 1960-70-х гг., основана на широко распространенном представлении о том, что старость и смерть генетически запрограммированы. «Изюминка» теории Фролькиса состоит в том, что возрастное развитие и продолжительность жизни определяются балансом двух процессов: наряду с разрушительным процессом старения развертывается процесс «антистарения», для которого Фролькис предложил термин «витаукт» (лат. vita – жизнь, auctum – увеличивать). Этот процесс направлен на поддержание жизнеспособности организма, его адаптацию, увеличение продолжительности жизни. Представления об антистарении (витаукте) получили широкое распространение. Так, в 1995 г. в США состоялся первый международный конгресс по этой проблеме.

<

Существенным компонентом теории Фролькиса является разработанная им генорегуляторная гипотеза, по которой первичными механизмами старения являются нарушения в работе регуляторных генов, управляющих активностью структурных генов и, в результате, интенсивностью синтеза закодированных в них белков. Возрастные нарушения генной регуляции могут привести не только к изменению соотношения синтезируемых белков, но и к экспрессии ранее не работавших генов, появлению ранее не синтезировавшихся белков и, как результат, к старению и гибели клеток.

В.В.Фролькис полагал, что генорегуляторные механизмы старения являются основой развития распространенных видов возрастной патологии – атеросклероза, рака, диабета, болезней Паркинсона и Альцгеймера. В зависимости от активации или подавления функций тех или иных генов и будет развиваться тот или иной синдром старения, та или иная патология. На основе этих представлений была выдвинута идея генорегуляторной терапии, призванной предупреждать сдвиги, лежащие в основе развития возрастной патологии.

Теломерная теория. В 1961 году американский геронтолог Л. Хейфлик установил, что человеческие фибробласты – клетки кожи, способные к делению, – «в пробирке» могут делиться не более 50 раз. В честь первооткрывателя это явление назвали «пределом Хейфлика». Однако Хейфлик не предложил никакого объяснения этому явлению. В 1971 г. научный сотрудник Института биохимической физики РАН А.М. Оловников, используя данные о принципах синтеза ДНК в клетках, предложил гипотезу, по которой «предел Хейфлика» объясняется тем, что при каждом клеточном делении хромосомы немного укорачиваются. У хромосом имеются особые концевые участки – теломеры, которые после каждого удвоения хромосом становятся немного короче, и в какой-то момент укорачиваются настолько, что клетка уже не может делиться. Тогда она постепенно теряет жизнеспособность – именно в этом, согласно теломерной теории, и состоит старение клеток. Открытие в 1985 г. фермента теломеразы, достраивающего укороченные теломеры в половых клетках и клетках опухолей, обеспечивая их бессмертие, стало блестящим подтверждением теории Оловникова. Правда, предел в 50-60 делений справедлив далеко не для всех клеток: раковые и стволовые клетки теоретически могут делиться бесконечно долго, в живом организме стволовые клетки могут делиться не десятки, а тысячи раз, но связь старения клеток с укорочением теломер является общепризнанной. Любопытно, что сам автор недавно решил, что теломерная гипотеза не объясняет причин старения, и выдвинул сначала еще одну, редусомную, а потом и вторую, не менее фантастическую – луногравитационную. Обе они не получили ни экспериментального подтверждения, ни одобрения коллег.

Элевационная (онтогенетическая) теория старения. В начале 1950-х годов известный отечественный геронтолог В.М. Дильман выдвинул и обосновал идею о существовании единого регуляторного механизма, определяющего закономерности возрастных изменений различных гомеостатических (поддерживающих постоянство внутренней среды) систем организма. По гипотезе Дильмана, основным звеном механизмов как развития (лат. elevatio – подъем, в переносном смысле – развитие), так и последующего старения организма является гипоталамус – «дирижер» эндокринной системы. Главная причина старения – это возрастное снижение чувствительности гипоталамуса к регуляторным сигналам, поступающим от нервной системы и желез внутренней секреции. На протяжении 1960-80-х гг. с помощью экспериментальных исследований и клинических наблюдений было установлено, что именно этот процесс приводит к возрастным изменениям функций репродуктивной системы и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, обеспечивающей необходимый уровень вырабатываемых корой надпочечников глюкокортикоидов – «гормонов стресса», суточные колебания их концентрации и повышение секреции при стрессе, и, в конечном итоге, к развитию состояния так называемого «гиперадаптоза».

По концепции Дильмана, старение и связанные с ним болезни – это побочный продукт реализации генетической программы онтогенеза – развития организма. Онтогенетическая модель возрастной патологии открыла новые подходы к профилактике преждевременного старения и болезней, связанных с возрастом и являющихся основными причинами смерти человека: болезней сердца, злокачественных новообразований, инсультов, метаболической иммунодепрессии, атеросклероза, сахарного диабета пожилых и ожирения, психической депрессии, аутоиммунных и некоторых других заболеваний. Из онтогенетической модели следует, что развитие болезней и естественных старческих изменений можно затормозить, если стабилизировать состояние гомеостаза на уровне, достигаемом к окончанию развития организма. Если замедлить скорость старения, то, как полагал В.М. Дильман, можно увеличить видовые пределы жизни человека.

Тео́рия накопле́ния мута́ций (англ. Mutations accumulation theory) — эволюционно-генетическая теория возникновения старения, предложена Питером Медаваром в 1952 году. Эта теория рассматривает старение как побочный продукт естественного отбора (также как, например, эволюционное объяснение развития слепоты у пещерных и подземных животных).

Вероятность размножения индивидуума зависит от его возраста, возрастая от нулевой в момент рождения, и достигая пика у молодых взрослых организмов (сразу после достижения половой зрелости), после чего она уменьшается в связи с увеличением вероятности смерти от внешних (хищники, болезни, несчастные случаи) и внутренних (старение) причин. При этом в природных условиях организмы очень редко доживают до возраста, когда старение становится заметным, то есть смертность почти исключительно зависит от внешних причин, на которые старение не имеет никакого влияния. Против вредных мутаций в аллелях, которые проявляются в молодом возрасте, таким образом действует очень сильное эволюционное давление, так как они имеют сильное влияние на вероятность размножения. С другой стороны, вредные мутации, которые проявляются поздно в жизни, в возрасте, до которого большая часть популяции не доживает, будут испытывать значительно меньшее эволюционное давление, потому что их носители уже передали свои гены следующему поколению и уменьшение числа наследников из-за этих мутаций незначительно.

Мутации могут оказывать влияние на успех организма как непосредственно, так и косвенно. Например, гипотетическая мутация, увеличивающая риск переломов в связи со снижением фиксации кальция, является в меньшей степени вредной, чем мутация, которая поражает яйца в матке. С точки зрения эволюции неважно, почему снижается способность организма к размножению. Важно, что индивидуумы, которые несут вредную мутацию, имеют меньше возможностей для размножения, если вредный эффект этой мутации проявляется раньше в жизни. Например, люди, болеющие прогерией (генетическая болезнь с симптомами преждевременного старения) живут всего лишь 15-20 лет, и практически не могут передать свои мутантные гены следующему поколению (считая мутацию доминантной). В таких условиях прогерия возникает только вследствие новых мутаций, а не от генов родителей. В отличие от них люди с другой генетической болезнью, болезнью Альцгеймера, которая проявляется поздно, успевают оставить потомство до её проявления. Таким образом, болезнь передаётся новым поколениям и является случайной. Другими словами, теория накопления мутаций предусматривает увеличение с возрастом частоты генетических мутаций, которые остаются в генофонде.

Теория накопления мутаций позволяет исследователям сделать несколько проверяемых прогнозов. В частности, эта теория предусматривает, что зависимость максимальной продолжительности жизни популяции потомства от максимальной продолжительности жизни материнского организма не должна быть линейной, как это наблюдается для почти любого другого количественного признака, что демонстрирует наследственность (например, высоты тела). Это значит, что эта зависимость должна иметь необычную нелинейную форму, с увеличением наклона для зависимости диапазона жизни потомства от материнской продолжительности жизни среди более долгоживущих родителей. Этот прогноз следует непосредственно из ключевого утверждения теории, что равновесная частота генов, где возможна вредная мутация, должна увеличиваться с возрастом из-за слабого эволюционного давления против этих мутаций (Равновесная частота генов означает независимую от времени частоту генов, которая определяет баланс между возникновением мутаций и эволюционным давлением против них).

Согласно теории накопления мутаций ожидается рост генетических изменений максимальной продолжительности жизни с возрастом. Таким образом, в гетерогенной популяции, такое же самое изменение в фенотипе отвечает большому числу изменений в генотипе. Предусмотренное увеличение аддитивной генетической вариации может быть выявлено при изучении соотношения генетических изменений при условии аналогичных фенотипических изменений. Это соотношение, так называемая наследственность продолжительности жизни в узком смысле, может быть оценено как удвоенный наклон линии регрессии в зависимости продолжительности жизни потомков от материнской продолжительности жизни. Поэтому, если возраст на момент смерти действительно определяется накоплением вредных мутаций замедленного действия, ожидается, что этот наклон станет круче с увеличением возраста материнского организма на момент смерти. Этот прогноз был проверен анализом генеалогических данных наследственности в европейских королевских и знатных семьях, которые очень хорошо задокументированы. Было обнаружено, что наклон линии регрессии потомков действительно возрастает с максимальным возрастом предков, как и предусматривается теорией накопления мутаций. Аналогичные результаты были получены и с помощью исследований другихмодельных организмов, например, плодовой мушки Drosophila melanogaster

Сегодня, тем не менее, теория накопления мутаций не подтверждена на примере конкретных генов и остаётся гипотезой, которая требует дальнейшего подтверджения.

Теория одноразовой сомы, иногда теория расходуемой сомы (англ. Disposable soma theory) — эволюционно-физиологическая модель, которая пытается пояснить эволюционное происхождение процесса старения. Теория была предложена в 1977 году Томасом Кирквудом, в то время сотрудником Британского Национального института биологических стандартов и контроля, в его обзорной статье. Эта теория задаётся вопросом, как организм должен распорядиться своими ресурсами (в первом варианте теории речь шла только о энергии) между поддержкой и ремонтом сомы и другими функциями, необходимыми для выживания. Необходимость компромисса в использовании этих ресурсов возникает в связи с ограниченностью ресурсов и необходимостью выбора лучшего пути их использования.

Эта теория была предложена в попытке создать эволюционную структуру для понимания существования и вариаций в универсальном для всех живых организмов процессе старения. Она предполагает, что индивидуумы должны инвестировать в поддержку и ремонт своей сомы (периферийных частей тела) в соответствии со своими ожиданиями относительно будущей продолжительности жизни и возможностей для размножения. Однако ожидания индивидуума будущих перспектив жизнеобеспечения и вероятности размножения не постоянны. Для разных видов, а иногда даже для разных индивидуумов в границах вида, таким образом, необходимо поддерживать свою сому на протяжении разных промежутков времени. Теория одноразовой сомы предусматривает, что виды и популяции, которые в среднем имеют небольшое число внешних угроз и низкую скорость размножения, должны инвестировать намного больше в защиту своей сомы, чем виды и популяции, которые ожидают короткую продолжительность жизни и быстрое размножение. Когда организмы попадают в защищённые условия и освобождаются от естественного отбора, различия в ремонте и поддержке сомы проявляются в виде межвидовых и межпопуляционных различий в скорости старения и максимальной продолжительности жизни.

В поддержку теории свидетельствует результат наблюдения за популяциями диких животных в природе, который показывает, что количество и активность хищников влияют на стратегию выживания популяции. Например, исследования популяций гуппи показали эволюцию продолжительности жизни, что очень быстро проявляется в ответ на изменения в смертности. Представители популяции гуппи, которая растёт в условиях увеличенной смертности, меньше по размеру, растут быстрее, размножаются в более раннем возрасте и выделяют больше ресурсов для размножения, чем гуппи, которые живут в условиях низкой внешней смертности. Кроме того, было сделано предположение, что одной из причин того, что птицы и летучие мыши живут дольше, чем наземные животные аналогичного размера, является то, что благодаря возможности летать они были освобождены от значительной части эволюционного давления со стороны хищников, которую испытывают наземные животные. Ещё одно исследование, которое подтвердило некоторые из основ теории, было проведено на двух популяциях виргинских опоссумов. Одна популяция опоссумов, найденная на острове Сапело (Джорджия) не имеет природных наземных хищников, другая, найденная в материковой части штата, преследуется пумами, лисицами и рыжими рысями. В результате было обнаружено, что островная популяция рожает меньше детёнышей, чем континентальная группа, и в целом выживает до второго сезона размножения, получая вторую возможность для размножения. Представители этой группы меньше по размеру, имеют на 25 % большую среднюю продолжительность жизни и на 50 % большую максимальную продолжительность жизни, чем континентальная группа.

Важно отметить, что, так как теория одноразовой сомы рассматривает только эволюционные аспекты старения, связь между потреблением, размножением и старением рассматривается в терминах конечного результата, а не конкретных механизмов. Если индивидуальное животное имеет возможность размножения, оно не может ожидать биологического бессмертия, поскольку ему необходимо поддерживать свою сому только до такого уровня, чтобы средний индивидуум в пределах популяции мог выжить не протяжении времени, необходимого для получения необходимого количества потомства. Однако отсутствие возможности для размножения может иметь позитивный эффект на старение и продолжительность жизни. Это не означает наличие связи между предчувствием жизнеобеспечения, размножением, поддержкой сомы и долголетием, теория одноразовой сомы предусматривает только компромисс между поддержкой сомы и размножением, посредником в котором является процесс распределения ресурсов. Теория предполагает две причины смены организмов. Во-первых, увеличение в ожидании смертности во взрослом состоянии должно приводить к уменьшению поддержки сомы. Если организм не ожидает жить долго, он имеет меньшую потребность защищать себя. Во-вторых, увеличение в ожидании скорости размножения должно приводить к уменьшению в поддержке сомы, поскольку индивидуумы предусматривают недостачу необходимых для размножения ресурсов.

Теория одноразовой сомы не постулирует никаких специфических механизмов поддержки сомы, и потому совместима с большинством механистических моделей старения, таких как накопление соматических мутаций, изменённых белков, митохондриальная теория, свободно-радикальная теория и т. п.. Кроме того, виды, которые имеют наиболее низкие уровни смертности от внешних причин и низкие темпы размножения, также имеют наилучшую защиту от окислительного стресса и, в результате, мутаций и повреждений белков. Например, репарация (ремонт) ДНК намного хуже у грызунов, чем у приматов, а соматические клетки мышей значительно более чувствительны к окислительному стрессу, вызванному химическими способами, чем клетки долгоживущих млекопитающих. Эпителиальные клетки почек относительно долговечных птиц также более стойкие к химическим и радиационным повреждениям, чем соответствующие клетки мышей.

В целом теория одноразовой сомы обеспечивает полезную эволюционную структуру для понимания процесса старения. Большое число непрямых свидетельств поддерживают эту теорию, но детальные экспериментальные исследования всё же отсутствуют.

Митохондриальная теория. Важность связи между молекулярным стрессом и старением была предположена, основываясь на наблюдениях за эффектом накопления мутаций в митохондриальной ДНК (мтДНК)[17]. Эти данные были подкреплены наблюдением увеличения с возрастом числа клеток, которым не хватает цитохром-с-оксидазы (COX), что ассоциировано с мутациями мтДНК. Такие клетки часто имеют нарушения в производстве АТФ и клеточном энергетическом балансе.

Теория соматических мутаций. Многие работы показали увеличение с возрастом числа соматических мутаций и других форм повреждения ДНК, предлагая репарацию (ремонт) ДНК в качестве важного фактора поддержки долголетия клеток. Повреждения ДНК типичны для клеток, и вызываются такими факторами как жёсткая радиация и активные формы кислорода, и потому целостность ДНК может поддерживаться только за счёт механизмов репарации. Действительно, существует зависимость между долголетием и репарацией ДНК, как это было продемонстрировано на примере фермента поли-АДФ-рибоза-полимеразы-1 (PARP-1), важного игрока в клеточном ответе на вызванное стрессом повреждение ДНК. Более высокие уровни PARP-1 ассоциируются с большей продолжительностью жизни.

Закон смертности Гомпертца — Мейкхама (иногда просто Закон Гомпертца, Распределение Гомпертца) — статистическое распределение, которое описывает смертность человека и большинства многоплодных животных. Согласно закону Гомпертца — Мейкхама, смертность является суммой независимого от возраста компонента (члена Мейкхама) и компонента, зависимого от возраста (функция Гомпертца), который экспоненциально возрастает с возрастом и описывает старение организма. В защищённых средах, где внешние причины смерти отсутствуют (в лабораторных условиях, в зоопарках или для людей в развитых странах) независимый от возраста компонент часто становится малым, и формула упрощается до функции Гомпертца. Распределение было получено и опубликовано актуарием и математиком Бенджамином Гомпертцем в 1832 году.

Согласно закону Гомпертца — Мейкхама, вероятность смерти за фиксированный короткий промежуток времени после достижения возраста x составляет:

p = a + bx,

где x — возраст,

p — относительная вероятность смерти за определённый промежуток времени,

a и b — коэффициенты.

Таким образом, размер популяции снижается с возрастом по удвоенной экспоненте:

s(x) = exp[ − m(bx + c)].

Закон смертности Гомпертца — Мейкхама наилучшим образом описывает динамику смертности человека в диапазоне возраста 30—80 лет. В области большего возраста смертность не возрастает так быстро, как предусматривается этим законом смертности.

Исторически смертность человека до 1950-х годов была в большей мере вызвана независимым от времени компонентом закона смертности (членом или параметром Мейкхама), тогда как зависимый от возраста компонент (функция Гомпертца) почти не изменялась. После 1950-х годов картина изменилась, что привело к снижению смертности в позднем возрасте и так называемой «деректангуляризации» (сглаживанию) кривой выживания.

В терминах теории надёжности закон смертности Гомпертца — Мейкхама представляет собой закон неудач, где норма риска — комбинация независимых от возраста неудач и неудач, связанных со старением, с экспоненциальным увеличением в норме этих неудач.

Закон Гомпертца является частным случаем распределения Фишера — Типпетта для негативного возраста.

Эпигенетическая теория старения. Клетки со временем медленно теряют маркеры репрессированного хроматина, что может быть связано с дифференцировкой клеток в организме. Утрата маркеров репрессии рано или поздно должна приводить к дерепрессии дремлющих транспозонов, соответственно, к росту количества вызванных ими повреждений ДНК с последующей активацией клеточных системы репарации ДНК. Последние, помимо участия в восстановлении ДНК, вызывают и несанкционированные рекомбинации в теломерах. Также не исключено, что рекомбиназы транспозонов могут непосредственно инициировать подобные рекомбинации. В результате протяженные участки теломерной ДНК преобразуются в кольца и теряются, а теломеры укорачиваются на длину утраченной кольцевой ДНК. Данный процесс ускоряет утрату теломерной ДНК в десятки раз, а последующий апоптоз большинства клеток и предопределяет старение как биологическое явление. Предложенная теория является альтернативой гипотезе о генетически запрограммированном старении и гипотезе о старении как следствии накопления ошибок и повреждений, объясняет механизм ускорения утраты теломер в случае окислительного стресса и повреждений ДНК, а также взаимосвязь старения и возникновения опухолей.

Эволюционно-генетический подход. Гипотеза, которая легла в основу генетического подхода, была предложена Питером Медаваром в 1952 году и известна сейчас как «теория накопления мутаций» (англ. Mutations accumulation theory). Медавар заметил, что животные в природе очень редко доживают до возраста, когда старение становится заметным. Согласно его идее, аллели, которые проявляются на протяжении поздних периодов жизни и которые возникают в результате мутаций зародышевых клеток, подвергаются довольно слабому эволюционному давлению, даже если в результате их действия страдают такие свойства, как выживание и размножение. Таким образом, эти мутации могут накапливаться в геноме на протяжении многих поколений. Тем не менее, любая особь, которая сумела избежать смерти на протяжении долгого времени, испытывает на себе их действие, что проявляется как старение. То же самое верно и для животных в защищённых условиях.

В дальнейшем, в 1957 году Д. Вильямс предположил существование плейотропных генов, которые имеют разный эффект для выживания организмов на протяжении разных периодов жизни, то есть они полезны в молодом возрасте, когда эффект естественного отбора сильный, но вредны позднее, когда эффект естественного отбора слабый. Эта идея сейчас известна как «антагонистическая плейотропия» (англ. Antagonistic pleiotropy).

Вместе эти две теории составляют основу современных представлений о генетике старения. Тем не менее, идентификация ответственных генов имела лишь ограниченный успех. Свидетельства о накоплении мутаций остаются спорными, тогда как свидетельства наличия плейотропных генов сильнее, но и они недостаточно обоснованы. Примерами плейотропных генов можно назвать ген теломеразы у эукариотов и сигма-фактор-70 у бактерий. Хотя известно много генов, которые влияют на продолжительность жизни разных организмов, других чётких примеров плейотропных генов всё ещё не обнаружено.

Эволюционно-физиологический подход. Теория антагонистической плейотропии предсказывает, что должны существовать гены с плейотропным эффектом, естественный отбор которых и приводит к возникновению старения. Несколько генов с плейотропным эффектом на разных стадиях жизни действительно найдены — сигма-70 у E. coli, теломераза у эукариотов, но непосредственной связи со старением показано не было, тем более не было показано, что это типичное явление для всех организмов, ответственное за все эффекты старения. То есть эти гены могут рассматриваться лишь как кандидаты на роль генов, предсказанных теорией. С другой стороны, ряд физиологических эффектов показаны без определения генов, ответственных за них. Часто мы можем говорить о компромиссах, аналогичных предсказанным теорией антагонистической плейотропии, без чёткого определения генов, от которых они зависят. Физиологическая основа таких компромиссов заложена в так называемой «теории одноразовой сомы» (англ. Disposable soma theory). Эта теория задаётся вопросом, как организм должен распорядиться своими ресурсами (в первом варианте теории речь шла только об энергии) между поддержкой и ремонтом сомы и другими функциями, необходимыми для выживания. Необходимость компромисса возникает из-за ограниченности ресурсов или необходимости выбора лучшего пути их использования.

Поддержание тела должно осуществляться только настолько, насколько это необходимо на протяжении обычного времени выживания в природе. Например, поскольку 90 % диких мышей умирает на протяжении первого года жизни, преимущественно от холода, инвестиции ресурсов в выживание на протяжении продолжительного времени будут касаться только 10 % популяции. Таким образом, трёхлетняя продолжительность жизни мышей полностью достаточна для всех потребностей в природе, а с точки зрения эволюции, ресурсы следует тратить, например, на улучшение сохранения тепла или размножения, вместо борьбы со старостью. Таким образом, продолжительность жизни мыши наилучшим образом отвечает экологическим условиям её жизни.

Теория «одноразового тела» делает несколько допущений, которые касаются физиологи процесса старения. Согласно этой теории, старение возникает в результате неидеальных функций ремонта и поддержки соматических клеток, которые адаптированы для удовлетворения экологических потребностей. Повреждения, в свою очередь, являются результатом стохастических процессов, связанных с жизнедеятельностью клеток. Долголетие контролируется за счёт контроля генов, которые отвечают за эти функции, а бессмертие генеративных клеток, в отличие от соматических, является результатом больших затрат ресурсов и, возможно, отсутствия некоторых источников повреждений.

<

Комментирование закрыто.

MAXCACHE: 0.96MB/0.00145 sec

WordPress: 22.24MB | MySQL:121 | 1,434sec